支气管内镜超声引导下经支气管针吸活检(EBUS-TBNA)和食管超声引导下针吸活检(EUS-FNA)已广泛应用于纵隔淋巴结活检。联合超声引导下穿刺活检(CUS-NA),即EBUS联合EUS,进行肺癌纵隔分期也有少量报道,但目前还未有应用肺癌诱导治疗后纵隔再分期的报道。 CUS-NA技术可以提高纵隔分期的诊断准确性,但是对于一名医生需同时掌握两种技术难度较大。2010年,Herth,Bin等先后报道使用同一内镜(CUSB-NA)同期进行EBUS和EUS,该法不仅可以提高纵隔淋巴结活检范围,与CUS-NA 相比,CUSB-NA可以减少操作时间,降低住院费用。 另一方面,对于诱导治疗之后肺癌患者,纵隔再分期的争论较多,争论主要集中在如何提高活检诊断准确性,以及使用何种纵隔分期诊断方法。鉴于此,来自波兰的Szlubowski医生等进行了一项研究,以评估CUSB-NA用于肺癌诱导治疗之后纵隔再分期的安全性和准确性。 该研究纳入106例经诱导化疗的N2阳性(病理确诊)非小细胞癌患者,行CUSB-NA纵隔淋巴结活检,共活检286站淋巴结(平均2.7站/人,范围2-5站/人),其中EBUS-TBNA活检127站(平均1.2站/人,范围1-3站/人),EUS-FNA活检159站(平均1.5站/人,范围1-4站/人)。 另外CUSB-NA确诊37例(34.9%)患者纵隔淋巴结阳性,经进一步的经颈部扩大纵隔淋巴结切除术(TEMLA)确定其中2例(1.9%)为假阳性。69例经CUSB-NA诊断纵隔淋巴结阴性或未能确诊患者,经进一步(TEMLA)确定18例(17.0%)患者纵隔淋巴结阳性,其中10例(9.4%)患者为单站淋巴结阳性,9例假阴性患者为2R,4R组淋巴结(仅能从EBUS活检)存在假阴性,4例患者为第5组淋巴结(CUSB-NA无法活检)阳性。 通过TEMLA作为金标准诊断,该研究发现N2阳性诱导化疗后的纵隔淋巴结阳性率为51.9%,CUSB-NA对于纵隔淋巴结的诊断敏感率为67.3%,特异性为96.0%,准确性为81.0%,阳性预测值为95.0%,阴性预测值为73.0%,与仅行EBUS-TBNA或EUS-FNA相比,CUSB-NA的敏感性,准确性,阴性预测值较高。同时所有经CUSB-NA活检患者未出现相关并发症。 根据上述研究结果,Szlubowski医生等认为,CUSB-NA对于诱导治疗后肺癌患者行纵隔再分期是安全有效的,限于其诊断敏感性,对于经CUSB-NA诊断纵隔淋巴结阴性患者建议行进一步的纵隔分期诊断。
软式胸腔镜(又称内科胸腔镜Medical Thoracoscopy或Pleuroscopy)是一项侵入性操作技术,主要用于经无创方法不能确诊的胸腔积液患者的诊治。能够在直视下观察胸腔的变化并可进行胸膜各层活检,因此,这项技术的应用对肺胸膜疾病的诊断具有很重要的实际意义。一、软式胸腔镜的概念(一)软式胸腔镜的发展史 20世纪90年代,由于内镜技术的发展和微创操作的要求,出现了“外科胸腔镜”,主要是我们现在看到的电视胸腔镜(Video-assisted thoracic surgery,VATS)。外科胸腔镜的应用使得更多的肺科医生了解和使用“内科“胸腔镜。据美国1994年的一项1000名肺科医生的调查显示,大约5%的美国肺科医生使用内科胸腔镜技术诊治肺胸膜疾病。在欧洲,胸腔镜技术包括在肺科培训计划中。在我国,近几年也有多家医院采用硬质胸腔镜或支气管镜代胸腔镜进行诊断肺胸膜疾病。近几年,一种新型软硬结合的胸腔镜出现,它是由可弯曲的前端与硬质的操作杆部组成的,比传统的硬质胸腔镜更易于操作。许多医生已开始在临床应用这种尖端可弯曲的软式胸腔镜(Flexirigid thoracoscopy, 或称为semi-rigid thoracoscopy)。(二)软式胸腔镜与外科胸腔镜的区别胸腔镜检查为临床医生提供了直视胸膜腔内病变的机会,并可能对病变进行诊断和/或治疗。对于软式胸腔镜和外科胸腔镜没有明确的概念,二者的主要区别在于以下几方面:①软式胸腔镜常常由肺科医生或呼吸内镜医生在气管镜室来完成,而外科胸腔镜由胸外科医生在手术室进行;②软式胸腔镜采用局部麻醉(或加用静脉镇静)下胸壁单一切口来完成对胸膜腔的观察和病灶活检,患者容易耐受,外科胸腔镜则需要全身麻醉、双腔气管插管来保证患侧操作;③软式胸腔镜很少使用一次性用品,不需全身麻醉,因此费用明显低于外科胸腔镜;软式胸腔镜由于视野小,仅有一个观察切口,因此主要用于诊断以及粘连松解和胸膜固定,而常规外科胸腔镜科可完成病灶切除和粘连严重的胸膜松解等操作。 基于以上的不同,没有关于软式胸腔镜、外科胸腔镜优略的评价,因为二者各有其不同的适应证。在此,我们主要介绍软式胸腔镜的临床应用,以便更多的肺部疾病医生了解和使用这项技术。 二、软式胸腔镜的技术操作(一)仪器设备软式胸腔镜是一项侵入性较小的操作,仅需要在胸壁做一个检查切口,所用装置包括胸壁穿刺器套管(trocar)、胸腔镜或代用纤维支气管镜及其光源和图像系统、活检钳及术后所需胸腔引流等物品。不同地区根据条件不同所有检查胸腔镜不同,主要有以下三种:①普通胸腔镜,也就是外科胸腔镜所使用的硬质胸腔镜,有经验的医生同时使用可弯曲支气管镜观察胸腔内的变化。②支气管镜代胸腔镜:我国一些作者采用这种方法,它可在没有胸腔镜设备的地区进行胸膜疾病的诊断。与硬质镜比较存在一定的缺点,如:气管镜在胸腔内的定位不易掌控,活组织取材较小。③ 前端可弯曲电子胸腔镜:这是近几年出现的新型设备,它的硬质杆部具有普通硬质胸腔镜的易操作性,而前端可弯曲部分可多方向观察胸腔内改变,并且它与电子气管镜使用同一光源监视系统,有良好的应用前景。(二)作过程1. 选择穿刺点:胸腔镜操作的前提条件是足够的胸膜腔空间,至少6~10cm,通常对没有粘连的胸腔积液患者容易进行操作。如果没有足够胸腔空间,则需要在胸腔镜术前或当时在X线引导下进行人工气胸来制造一个安全的穿刺空间,避免损伤肺脏。Hersh等报道经胸壁超声选择穿刺点置入trocar既安全有效又不需要进行术前的人工气胸,同时超声检查节省时间,因此超声定位穿刺进针可以替代内科胸腔镜前的人工气胸。通常患者取健侧卧位,切口选择在患侧腋部胸壁第4~8肋间,常用6~7肋间。2. 局部麻醉:穿刺点处给予1%利多卡因5~20ml局部麻醉,疼痛明显者可静脉给予咪达唑仑和芬太尼镇静,并进行心、电、血压、血氧饱和度监测,保持患者自主呼吸良好。3. 切口、置入胸腔镜和观察胸膜腔:在穿刺点行9mm的切口,钝性剥离皮下各层至胸膜,置入穿刺套管,将胸腔镜经套管送入胸膜腔,按照内、前、上、后、侧、下的顺序观察脏层、壁层、膈胸膜和切口周围胸膜。可疑病变可进行活检。遇到胸腔粘连,可采用电凝或电切进行粘连带的松懈,但需注意出血,由于软式胸腔镜不如VATS止血方便可靠,所以分离时要特别注意宁慢勿快,比较粗大的粘连带和时间较长的粘连带内容易有小的血管,可首先用去甲肾上腺素局部喷洒,多点分段电凝,慎用电切。遇到恶性胸水或复发性良性积液需行胸膜固定术,常用3~5g消毒的干的滑石粉通过硬质或可弯曲的带吸引器的雾化装置均匀喷入胸膜腔。对于气胸患者,2~3ml滑石粉即可,术后需要留置胸腔闭式引流进行负压吸引。4. 术后:操作完成后,经trocar置入胸腔闭式引流管,术后行X-ray了解置管位置及胸腔变化。 三、适应证软式胸腔镜主要用于诊断,同时也可以进行部分胸腔内治疗。它的主要适应证为:①经多种无创方法仍不能明确病因的胸腔积液;②肺癌或胸膜间皮瘤的分期;③对恶性积液或复发性良性胸水患者进行滑石粉胸膜固定治疗;④对于自发性气胸中的Ⅰ期和Ⅱ期,局部治疗也是软式胸腔镜的适应证;⑤其它适应证包括需要在膈肌、纵隔和心包进行活检的病例。 Loddenkemper等进行的软式胸腔镜检查中,胸腔积液所占比例可达90%,而弥漫性肺疾病、纵隔肿瘤、气胸等占极少数,原因是由于影像技术的进步,如CT和MRI,肺局部病变或胸壁病变进行胸腔镜检查者减少,通过影像变化能够鉴别良性或恶性病变;另外VATS能够进行诊断性检查的同时清除病变;此外,弥漫性肺疾病经支气管镜TBLB、支气管肺泡灌洗、高分辨率CT的发展,部分疾病可以做出诊断,如:组织细胞增多症X和特发性肺间质纤维化。因此软式胸腔镜主要用于胸腔积液的诊断,它是不明原因胸腔积液诊断的“金标准”。 四、禁忌证软式胸腔镜是一项安全的检查。胸膜腔闭塞是本项检查的绝对禁忌证,因此严重胸膜粘连不宜进行检查。相对禁忌证包括:①出血性疾病,有作者以血小板低于4万为临界值;②低氧血症;③严重心血管疾病;④持续的不能控制的咳嗽;⑤极度虚弱者。 五、并发症及其预防常见的并发症包括:良性心律失常、轻度高血压或低氧血症,这些并发症几乎能够通过吸氧完全纠正。活检后出血多数可以自行止血,对于相对微小地持续出血,可以采用电凝固来止血,Loddenkemper等进行6000余例胸腔镜的经验指出,由于胸腔镜造成的出血不需要外科进行干预。相对最少见而严重的并发症是血管损伤造成的出血,也是引起死亡的主要原因,需要进行紧急开胸手术止血治疗,多家研究显示这一并发症罕见。活检后气胸、支气管胸膜瘘少见,选择安全的穿刺点和小心地活检可以避免这一并发症。人工气胸造成的最危险的并发症是空气或气体的栓塞,发生率小于0.1%。胸水吸引后复张性肺水肿发生危险很小,即使几千毫升胸液在胸腔镜期间完全吸出,由于胸腔与大气相通,等量的气体很快会从胸壁穿刺套管中进入胸腔,使肺部不能完全复张。胸腔置管时间延长,Hansen等对146例行软式胸腔镜患者研究显示平均术后置管时间为3.14天(1~10天),给予胸膜固定治疗者为6.47天(1~19天)。与Blanc对168例软式胸腔镜检查的观察相似,132次诊断性检查术后置管时间为4.1±0.2天,诊断与胸膜固定治疗后的置管时间为5.6±0.4天。当出现脓胸时胸腔引流时间明显延长,甚至需要外科治疗。此外,皮下气肿、滑石粉胸膜固定术后发热、切口局部感染、切口皮肤感觉异常、肿瘤胸部的种植转移均可发生,因此对于胸膜间皮瘤患者,胸腔镜手术后10~12天可进行局部放疗预防穿刺点肿瘤种植。总之,软式胸腔镜为一项安全的侵入性检查,其并发症发生率报道不同,为3%~22.6%,但严重并发症少见,已报道的死亡率为0.01-0.6%。 六、软式胸腔镜在疾病诊疗中的应用 (一)不明原因的胸腔积液 临床上常见胸腔积液患者经过充分大量的诊断性检查,包括胸腔穿刺和胸膜活检仍不能明确病因,对这类患者行软式胸腔镜检查有助于诊断,由于胸腔镜对于肿瘤和结核性胸膜炎有很高的敏感性,它除了可以进行快速准确的直视下活检外,还可以进行结核培养和一些恶性肿瘤的激素受体检测。 (二)癌性胸腔积液 癌性胸腔积液是内科胸腔镜的主要诊断和治疗适应证。软式胸腔镜有助于肺癌、弥漫性恶性胸膜间皮瘤以及转移癌的分期。通过软式胸腔镜能够发现是否肿瘤已经侵犯到胸膜、是否继发于静脉或者淋巴管的阻塞、是否为肺炎旁积液等,因此通过检查可能能够避免开胸手术或者正确评价手术指征;此外,对于胸水细胞学或胸膜活检确诊恶性积液的患者,胸腔镜可获得更大的组织进行组织学分型,Blanc的研究中16.7%的恶性胸膜间皮瘤经胸腔镜确诊为腺癌。对于弥漫性恶性胸膜间皮瘤,由于内科胸腔镜可以取得体积较大有代表性的胸膜组织,因此它可以提供一个早期的诊断和较好的组织学分类以及精细的分期。另外,发现纤维样变或钙化、增厚或胸膜白色斑块可提示石棉暴露,经胸腔镜肺活检或壁层胸膜的特殊病变活检发现石棉纤维支持良性石棉相关性胸水,但需要排除其它诊断。 对于转移性恶性胸腔积液,壁层胸膜的盲检确诊率低,大约30%的患者壁层胸膜常常不受累及,因此直视下脏层或膈胸膜活检可能确诊。此外,由于胸腔镜活检的标本体积相对大,因此对于病理学家相对容易明确肿瘤组织的来源。 乳腺癌是引起转移性胸水最常见的病因,通过对胸腔镜活检组织进行激素受体的检测可有助于抗激素治疗和预后的判断。 对于恶性胸水,治疗性胸腔镜检查可在直视下将滑石粉均匀地喷洒胸膜的各部分而进行胸膜固定术,这是传统胸膜固定术的选择。这种方法也可有效的治疗淋巴瘤所致乳糜胸。对一些非肿瘤性复发性胸腔积液患者,如乳糜胸,也可通过软式胸腔镜进行滑石粉胸膜固定术治疗。(三)结核性胸腔积液 有作者认为结核性胸膜炎通过盲法胸膜活检可达70%~90%的阳性率,通常没有必要用软式胸腔镜来诊断结核。但是来自南非的40例研究显示:胸腔镜诊断率为98%,而胸膜活检阳性率为80%。因此通过软式胸腔镜检查来诊断结核性胸膜炎同样有很大的临床价值,此外,胸腔镜活检组织的结核培养高阳性率为我们提供了进行抗结核药物敏感试验的可能,这可能会对治疗和预后有一定的影响。另一项关于激素治疗结核性胸膜炎的研究发现胸腔镜术中胸水完全引流对症状的改善优于任何随后的治疗,可能由于胸腔镜检查改善了胸膜内的粘连和充分引流胸膜腔液体,从而改善了症状。 (四)脓胸 对早期脓胸(发病2周内,无严重胸腔粘连),软式胸腔镜可以进行有效的治疗,用活检钳夹取纤维样改变,使胸膜腔由多房变为一个腔隙,有利于成功的引流和冲洗,因此如果适合留置胸腔闭式引流的患者应当同时进行胸腔镜检查。对于严重胸腔粘连和机化的病变,必需进行外科治疗。(五)自发性气胸 对于自发性气胸,在插入胸腔闭式引流管前,用内科胸腔镜很容易观察到肺和胸膜的病变。根据镜下观察,按照Vanderschueren分级分为以下几期:Ⅰ期为镜下肺正常;Ⅱ期可见肺胸膜粘连;Ⅲ期镜下可见小的肺大疱(直径<2cm);ⅳ期镜下可见大量的肺大疱(直径>2cm)。虽然通过VATS或开胸手术可以发现明显病变,但通过内科胸腔镜也可以发现一些肺大疱或胸膜瘘。通过内科胸腔镜可以进行肺大疱凝固或滑石粉胸膜固定。滑石粉胸膜固定术是传统的处理方法,复发率低于10%,只有4%~10%的病例需要外科手术。Ⅳ期患者存在大量的肺大疱,需要行VATS或外科手术。 (六)其它病因所致胸腔积液 对于既非肿瘤又非结核的胸腔积液患者,内科胸腔镜可以提供镜下的线索来寻找病因,例如:类风湿性胸腔积液、胰腺炎所致胸水、肝硬化性胸腔积液、腹腔积液的蔓延或创伤。这些病因经询问病史、胸水分析和理化检查,通常可以得到诊断,但对于不能确诊的患者,软式胸腔镜有助于确定诊断。当不明胸腔积液是继发还是来源于原发性肺部疾病时,如:肺纤维化或肺炎,胸腔镜检查和活组织检查可明确诊断。(七)特发性胸膜炎(idiopathic pleural effusion) 即使经过全面的胸腔积液检查和胸腔镜活检,仍有部分胸腔积液患者不能明确病因,病理诊断为非特异性胸膜炎(non-specific pleuritis)。Venekamp等通过对胸腔镜病理诊断为非特异性胸膜炎的75例患者经过近3年的追踪研究,91.7%为良性过程,仅8.3%进展为肿瘤,最终发现不明病因的特发性胸膜炎比例为25%,与Hansen报道相似(23%)。因此,大多数胸腔镜病理诊断为非特异性胸膜炎的患者可以找到病因,仅有部分患者无病因,临床上可以称为真正的“特发性胸膜炎”,病程呈良性过程。 七、展望 软式胸腔镜作为一项安全、有效的微创诊疗技术,对胸腔积液和气胸等胸膜疾病的诊断和治疗具有重要的临床应用价值。通过软式胸腔镜可以明确或排除恶性或结核性积液,准确率几乎达到100%;有助于明确胸膜疾病的病因和恶性积液的预后判断以及制定相应的治疗方案;此外,对脓胸和自发性气胸的治疗亦有很大的意义;通过软式胸腔镜向胸腔内吹入滑石粉治疗恶性胸水和复发性良性积液(如:乳糜胸)。相信不久的将来软式胸腔镜会成为相当实用的诊疗技术。
1.肿瘤病灶的测量(1) 肿瘤病灶基线的定义肿瘤病灶基线分为:可测量病灶:用常规技术,病灶直径长度 >20mm或螺旋CT >10mm的可以精确测量的病灶。不可测量病灶:所有其它病变 (包括小病灶即常规技术长径<20mm或螺旋CT <10mm ) 包括骨病灶、脑膜病变、腹水、胸水、心包积液、炎症乳腺癌、皮肤或肺的癌性淋巴管炎、影像学不能确诊和随诊的腹部肿块和囊性病灶。(2) 测量方法基线和随诊应用同样的技术和方法评估病灶。(a) 临床表浅病灶如可扪及的淋巴结或皮肤结节可作为可测量病灶,皮肤病灶应用有标尺大小的彩色照片。(b) 胸部X片:有清晰明确的病灶可作为可测量病灶,但最好用CT扫描。(c) CT和MRI:对于判断可测量的目标病灶评价疗效,CT和MRI是目前最好的并可重复随诊的方法。对于胸、腹、和盆腔,CT和MRI用10mm或更薄的层面扫描,螺旋CT用5mm层面连续扫描,而头颈部及特殊部位要用特殊的方案。(d) 超声捡查:当研究的End poinst是客观肿瘤疗效时,超声波不能用于测量肿瘤病灶,仅可用于测量表浅可扪及的淋巴结、皮下结节和甲状腺结节,亦可用于确认临床查体后浅表病灶的完全消失。(e) 内窥镜和腹腔镜:作为客观肿瘤疗效评价至今尚未广泛充分的应用,仅在有争议的病灶或有明确验证目的高水平的研究中心中应用。这种方法取得的活检标本可证实病理组织上的CR。(f) 肿瘤标志物:不能单独应用判断疗效。但治疗前肿瘤标志物高于正常水平时,临床评价CR时,所有的标志物需恢复正常。疾病进展的要求是肿瘤标志物的增加必须伴有可见病灶进展。(g) 细胞学和病理组织学:在少数病例,细胞学和病理组织学可用于鉴别CR和PR,区分治疗后的良性病变还是残存的恶性病变。治疗中出现的任何渗出,需细胞学区别肿瘤的缓解、稳定及进展。2.肿瘤缓解的评价(1)肿瘤病灶基线的评价要确立基线的全部肿瘤负荷,对此在其后的测量中进行比较,可测量的目标病灶至少有一个,如是有限的弧立的病灶需组织病理学证实。(a) 可测量的目标病灶:应代表所有累及的器官,每个脏器最多5个病灶,全部病灶总数最多10个作为目标病灶,并在基线时测量并记录。目标病灶应根据病灶长径大小和可准确重复测量性来选择。所有目标病灶的长度总和,作为有效缓解记录的参考基线。(b) 非目标病灶:所有其它病灶应作为非目标病灶并在基线上记录,不需测量的病灶在随诊期间要注意其存在或消失。(2)缓解的标准目标病灶的评价CR :所有目标病灶消失。PR :基线病灶长径总和缩小 >30%。PD :基线病灶长径总和增加 >20%或出现新病灶。SD :基线病灶长径总和有缩小但未达PR或有增加但未达PD。非目标病灶的评价CR :所有非目标病灶消失和肿瘤标志物水平正常。SD :一个或多个非目标病灶和/或肿瘤标志物高于正常持续存在。PD :出现一个或多个新病灶或/和存在非目标病灶进展。 表1总疗效评价 目标病灶非目标病灶新病灶总疗效 CR CR 无 CR CR 未达CR/SD 无 PR PR 无PD 无 PR SD 无PD 无 SD PD 任何 有/无 PD 任何 PD 有/无 PD 任何 任何 有 PD 表2 WHO与RECIST疗效评价标准比较 疗效 WHO RECIST (两个最大垂直径乘积变化) (最长径总和变化) CR 全部病灶消失维持4周 全部病灶消失维持4周 PR 缩小50%维持4周 缩小30%维持4周 SD 非PR/PD 非PR/PD PD 增加25% 增加20% 病灶增加前非CR/PR/SD 病灶增加前非CR/PR/SD
根据Alice Shaw(美国波士顿Massachusetts总医院癌症中心)和同事们的一项研究结果,ROS1基因重排的非小细胞肺癌患者可能会从克唑替尼治疗中获益。(研究全文:Crizotinib in ROS1-Rearranged Non-Small-Cell Lung Cancer)ROS1重排发生在大约1%的非小细胞肺癌中,在不吸烟患者较吸烟者更为常见。克唑替尼,一种ALK抑制剂,也可以抑制ROS1信号通过。在一项1期扩展队列研究中,50例晚期非小细胞肺癌患者(他们的ROS1重排检测为阳性)入组,这些患者接受克唑替尼标准口服剂量250mg,每天两次的治疗。36例患者出现客观缓解(72%,95% CI 58~84);3例(6%)患者出现完全缓解,同时33例(66%)患者部分缓解。这些出现客观缓解36例患者的中位响应时间是17.6个月。仍有25例(50%)患者在随访期间疾病进展,中位无进展生存期是19.2个月。总生存在12个月的患者比例为85%;中位数尚未达到。克唑替尼的安全性与之前研究报告的相似;最常见的不良事件是视力障碍,腹泻,恶心和外周性水肿。Tianhong Li(美国California大学)评论说:“鉴于在非小细胞肺癌患者中没有常规ROS1重排常规筛查,大多数已经查明的ROS1-重排的非小细胞肺癌患者目前为止只有在学术机构中分子诊断测试才可用。”他还暗示这项研究的结果,预计会增加学术环境之外的肿瘤学家开展ROS1-重排的非小细胞肺癌筛查。Scott Laurie(加拿大Ottawa医院癌症中心)指出:“我认为这些数据有足够的吸引力,在ROS1重排患者中开展一项[对照]试验。在理想的世界中,临床试验将克唑替尼与标准顺铂和培美曲塞化疗进行比较,将会证实这些发现,但是我不是很相信在这样一个小型亚组中数据的实际性或者适时性,毕竟ROS1重排占据了1%的非小细胞肺癌患者群。”医脉通编译自:New therapeutic target for non-small-cell lung cancer,LancetOncology,October 7,2014
生物通报道 或许有一天基于一个血液样本,人们就能诊断许多类型的实体瘤或是监测患者体内的癌症数量以及对治疗的反应。以往这种方法是依赖于监测血液中循环肿瘤DNA的水平,这要求根据每位患者的情况来制定繁琐及耗时的监测步骤,且不够敏感(延伸阅读:Science医学封面:捕捉癌症的蛛丝马迹)。现在,来自斯坦福大学医学院的研究人员发明了一种方法可快速将这一技术带至临床。他们的方法高度敏感且特异,应该可以广泛适用于许多癌症类型。利用这一技术,研究人员精确地鉴别出了研究中50%的1期肺癌患者以及所有较晚期癌症患者。相关研究结果发表在4月6日的《自然医学》(Nature Medicine)杂志上。论文的资深作者之一、放射肿瘤学助理教授Maximilian Diehn博士说:“我们的目标是开发出一种能够克服循环肿瘤DNA领域两大主要障碍的方法。首先,这一技术要求非常敏感,能够检测出血液中极少量的肿瘤DNA。第二,它必须能成为一种对大多数癌症患者起作用的现成检测方法,适于临床应用。“液体肿瘤”论文的资深作者之一、医学助理教授Ash Alizadeh说:“我们试图开发出一种能够检测和测量疾病负担的通用方法。由于获取血液颇为方便,白血病一类的血癌比实体瘤更易于监测。通过开发出一种通用方法来监测循环肿瘤DNA,我们正在试图将实体瘤转变为更易于检测和追踪的液体肿瘤。”即便是在没有接受治疗的情况下,癌细胞也在不断地分裂和死亡。当它们死去之时,会将DNA释放到血液中,就如同将微小遗传信息放置在漂流瓶里。学会读取这些信息,临床医生可以快速、非侵袭性地监测肿瘤的体积,患者对于治疗的反应,以及面对治疗或其他选择压力时肿瘤突变随时间推移发生的演化。主要作者Scott Bratman说:“即便是在晚期癌症患者体内,绝大多数的循环DNA都来自于正常的、非癌性细胞。我们需要采用一种综合性的策略从血液中分离出循环DNA,检测出少见的、癌症相关突变。为了提高这一技术的敏感性,我们在提取、处理和分析DNA方面进行了优化。”研究人员将他们这种通过深度测序来进行癌症个体化分析的技术命名为CAPP-Seq。CAPP-Seq非常的敏感,可从血液10,000个健康DNA分子海洋中检测出一个肿瘤DNA分子。该研究小组采用了一种生物信息学方法,收集了来自407名非小细胞肺癌患者的图谱信息,搜查了富含癌症相关突变的基因组区域。Alizadeh说:“我们寻找了最常发生改变的基因,利用一些计算方法鉴别出了癌症的遗传结构。这使得我们能够鉴别出了能够最好地识别和追踪该疾病的基因组区域。”尽管研究人员将焦点放在了罹患非小细胞肺癌的患者身上(包括大多数的肺癌,如肺腺癌、肺鳞状细胞癌和大细胞癌),这种方法应该可以广泛适用于全身大量不同的实体瘤。或许有一天它不仅可以用于追踪以往确诊患者的疾病进展,还能够筛查健康或高危人群。
专家笔谈(中华胃肠外科杂志 2011; 14(9): 678-680)食管癌的规范淋巴结清扫陈龙奇四川大学华西医院胸外科 成都食管癌是严重威胁人类健康的常见恶性肿瘤,占男性癌发病率和死亡率的第5位[1],我国是食管癌的高发国家且存在明显的地域性分布,高发区的发病率可达100/10万以上,且90%-95%以上组织类型为鳞状细胞癌。全球每年因食管癌死亡的约30万患者中,中国人占一半以上,手术为首选且唯一可能治愈的治疗手段,但当患者因吞咽困难症状就诊时,多数已属进展期,失去手术根治机会。近年来尽管手术及其他治疗手段不断进步,但食管癌总的5年生存率仍徘徊于10%左右。大量研究表明,食管癌的浸润深度和淋巴结转移情况是食管癌预后的最重要影响因素[2,3],因此对于食管癌的外科治疗,其手术切除彻底程度、淋巴结清扫的质量是影响患者术后生存的关键因素,本文将就此结合最新的食管癌TNM分期标准对食管癌的淋巴结清扫规范作一初步探讨。1、食管癌的分期进展食管走行经过颈、胸、腹三大解剖区域,毗邻许多重要器官,而且其粘膜下层存在丰富的淋巴管交通从而使食管癌呈现较多的跳跃式转移及广泛的区域淋巴结转移[4],因此食管癌的手术治疗具有方法繁多、手术径路多变、淋巴结清扫范围不统一的异于其它实体瘤的特点。国际抗癌联盟(UICC)根据肿瘤浸润深度(T)、淋巴结受侵状况(N)和远处转移情况(M)制定的食管癌TNM分期标准,籍以统一临床病理分期、指导治疗决策、判断患者预后和比较疗效,是目前国际上应用最广泛的肿瘤分期标准。2002年UICC联合美国癌症联合会(AJCC)推出的第6版肿瘤TNM分期标准[5, 6],将食管癌的淋巴结转移分级(N)分为N0(无区域淋巴结转移)与N1(有区域淋巴结转移)两级。这一标准甫一发表,即招来众多质疑,一是近来人们研究发现食管癌的淋巴结转移是影响患者术后远期生存的最主要因素,且与淋巴结的转移程度即数目有着密切的关系,仅按有无淋巴结转移分期不能准确反映食管癌的病理与预后特征。二是由欧美学者制订的标准主要基于西方的食管癌患者资料,而西方食管癌以腺癌为主,异于亚洲国家的食管癌细胞类型比例(食管鳞癌占90%~95%以上),因而不能满足主要为鳞癌的亚洲国家食管癌患者的分期和治疗需要。有鉴于此,AJCC在重新修订食管癌TNM分期标准时,开始纳入亚洲食管鳞癌病例并邀请亚洲学者参加分期制订[7, 8],新的食管癌TNM分期标准于2009年出版并于2010年起全球实行[9]。新的TNM分期标准最明显的变化是对食管癌的区域淋巴结统一命名编组并将淋巴结转移的N分级改按淋巴结转移的数目分为N0~3,分别对应0、1~2、3~6以及6枚以上淋巴结转移[10],更好地反映了这个最重要的预后因子在食管癌分期中的作用,这将对食管癌的淋巴结清扫规范化及记录方式带来深远的影响。2、食管癌的适宜淋巴结清扫数目新的TNM分期标准没有对食管癌的根治性淋巴结清扫作出硬性数目要求,原则上要求清扫尽可能多的区域淋巴结但必须控制手术并发症。很明显,清扫淋巴结数目越多,越不容易遗漏转移的淋巴结,因此,作出淋巴结阴性(N0)的判断必须基于一定数量的切除淋巴结才可靠。第6版食管癌TNM分期规定至少清扫6枚淋巴结,研究表明这个阈值比清扫6枚以下淋巴结更能准确作出N分期[11~13]。然而,随着对食管癌淋巴结转移规律及转移淋巴结数目对食管癌预后影响的重要性逐渐被认识[14, 15],根治性淋巴结清扫所需的最小淋巴结数目也随之增加,不同的作者根据自己的研究结果提出了不同的淋巴结清扫阈值,如Ikimura建议10枚,Yang建议18枚,Peyre建议23枚[16~18],Groth前瞻性观察了4882进展期食管癌的治疗及随访结果,将淋巴结清扫数目分为0,1~11,12~29和330等4组,发现只有清扫淋巴结312枚才有显著的生存改善,而330枚改善更为显著[19],另外,此次TNM标准制订的负责人之一Rice等人分析收集到的4627例食管癌资料后发现,食管癌的侵犯深度T与其区域淋巴结转移程度密切相关,因此淋巴结清扫的数目应当根据病变的侵犯深度有所调整:T1肿瘤至少切除10枚淋巴结,T2肿瘤20,而T3/4肿瘤至少30枚[20]。本期新的食管癌TNM分期建议至少清扫12枚区域淋巴结除了上述考量外,主要基于Dutkowski 所做的大宗病例的详细研究结果,他们发现对于食管癌淋巴结转移的诊断敏感度随着清扫淋巴结数目的增加开始会急剧增加,至12枚后敏感度已达到90%以上,之后继续增加淋巴结切除数目对敏感度的改善有限但并发症的增加将可能更为明显[21],因此,新版TNM分期标准除了要求至少清扫12枚淋巴结外,同时指出“应当尽可能彻底的清扫食管的区域淋巴结但必须兼顾控制由此而来的手术并发症”[9]。3、食管癌的淋巴结清扫技术问题:范围、计数与手术径路食管癌的淋巴结清扫,除了遵循淋巴结的数目要求,淋巴结清扫的区域问题亦应得到重视。如前所述,食管解剖走行广泛,淋巴引流也十分广泛,对于食管的区域淋巴结认定十分必要,新版食管癌TNM分期明确规定从颈部食管周围的淋巴结一直到腹腔淋巴结共20组(除外11~14组肺属淋巴结)均属于食管的区域淋巴结[9,10],都应该作为手术清扫目标,忽略这一点,仅为完成最低数目要求而仅清除其中一组或几组淋巴结是不够的。第7期食管癌TNM分期标准修改了N分级,按淋巴结转移数目分期较前有明显的进步,但忽略了转移淋巴结的部位或范围分布仍是其一大不足,因为固定数目的阳性淋巴结集中于某一区域与散布在多个区域其预后意义是不同的[22, 23],根治性的淋巴结清扫,应当将所有食管区域淋巴结做为清扫目标,而不是仅满足于数目要求。研究发现,食管癌的淋巴结转移好发部位为沿食管旁à贲门胃小弯à胃左动脉旁à腹腔动脉旁途径及沿食管旁两侧喉返神经链向颈部淋巴结的转移途径,我国传统的左后外侧开胸径路因受主动脉弓的阻挡以及经胸、膈肌开孔暴露腹腔的视野限制,很难完全清扫上述区域的淋巴结,因而近年来经上腹、右胸的Ivor-Lewis术式日益成为治疗食管中下段癌尤其胃食管交界癌的不二选择,我国新版的《食管癌规范化诊疗指南》亦对此作出推荐[24]。上纵隔及颈部沿喉返神经链淋巴结的清扫及其随之而来的颈部吻合尽管近年来技术上取得长足的进步,但仍然伴随着较高的并发症和明显地影响病人的生活质量,因而是否每个患者及食管上段癌患者均应行三野淋巴结清扫始终存在争议,例如,对于甚少淋巴结转移的早期或浅表食管癌,病人难以从三野淋巴结清扫中获益[25],而已有广泛淋巴结转移的进展期食管癌,西方认为已属系统性疾病,根治性淋巴结清扫与局限性切除+放射化学治疗的综合治疗手段孰优孰劣存在争议缺乏,缺乏大规模前瞻性对比研究资料支持。可以说,食管癌术后并发症较高的术式是食管颈部吻合+根治性三野清扫,为平衡根治性与并发症,最近有学者提出的选择性三野淋巴结清扫不失为一个较好的解决方案,即利用颈部超声检查来指导清扫,如果有颈部淋巴结肿大,进行三野清扫,而如果没有颈部淋巴结增大,则不强调必须行根治性三野清扫[24, 26],但这个建议尚需大样本量前瞻性研究支持。在N分期改按淋巴结转移数目划分后,淋巴结的计数问题也变得很重要。临床实践中经常遇到多个转移淋巴结肿大并融合的问题,此时判断有无淋巴结转移虽问题不大,但要分辨出究竟是几枚淋巴结转移将变得困难[27],在这种情况下,按新分期规定的不确定分级向上一级(病情轻)并靠的原则[9],只能按1枚来计数。另一种常见情况是清扫过程中淋巴结的碎裂,如不加注明随标本送检,淋巴结的数目将被高估,使TNM增期,因此,这种情况下破碎的淋巴结应单独装袋,注明是单个淋巴结后送检。笔者单位试行将各组淋巴结及编号实现打印在不干胶标签上,手术中随装袋随贴标签,既不容易发生错误,也有利于旁人监督提醒注意检查不遗漏可能的区域淋巴结,可供借鉴。4、食管癌的淋巴结清扫范围与手术并发症食管癌的根治性淋巴结清扫,手术范围大,创伤大,需精细解剖暴露许多重要器官如气管、主动脉、肺血管、喉返神经、甲状腺被膜、颈部大血管神经、胸导管、腹腔动脉及属支等,加之不少患者术前并存心脏或肺部病变,因此术后并发症很常见[28],随着手术技术、手术器械及麻醉技术的进展,食管癌术后并发症率在下降但终归不能完全避免。陈等根据他们较大宗资料发现,在一定数目范围内(10~50),食管癌的术后并发症发生率与淋巴结清扫数目的增加无关,而食管吻合部位与手术者的个人技巧是独立预后因素[29]。吻合部位根据肿瘤所在食管的位置来确定,不能随意改变吻合位置,但人们可以通过改善手术技巧,创新机械的运用如超声刀等,从而在获得根治性淋巴结清扫的同时,不增加手术并发症的发生。5、展望随着对食管癌淋巴结转移规律的认识不断深入及外科、麻醉技术的迅猛进展,食管癌的根治性淋巴结清扫目前已经规范化[24]。同时,各项术前评估措施的应用,在清扫淋巴结时使用淋巴示踪剂等均有利于彻底清扫食管的区域淋巴结。同时,如果病人没有淋巴结转移,手术切除患者的阴性淋巴结对人体的影响尚不得知。有人认为,保留这些阴性淋巴结可在日后的食管癌复发过程中对肿瘤细胞形成陷阱,有利于肿瘤细胞复发转移时及早检测并积极争取下一步的治疗[30]。另一方面,现代淋巴显影技术发展迅速,如能专门显示食管癌转移的造影剂从而进行针对性的淋巴清扫则对保持根治性、降低食管癌术后并发症发生率,将使食管癌的淋巴结清扫更有针对性。参考文献1. 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在7月4日的第八届中国肿瘤内科大会上,同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科的周彩存教授介绍了非小细胞肺癌表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂:新进展与新思路。 肺癌,作为死亡率居世界首位的癌症,而其中大部分为非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)。在过去的几十年中, 人们为改善晚期非小细胞治疗做出了许多努力并且在特定人群中,靶向治疗起着越来越重要的作用。 一些驱动基因如表皮生长因子受体(EGFR),ALK基因重排,ROS1,RET的易位,HER2(也被叫做ERBB2),BRAF,PIK3CA的突变在肺腺癌中陆续被发现, 与此同时FGFR1的扩增,DDR2的突变也在肺鳞癌中被报道 。 在这些可能可以治疗的靶点中,EGFR信号通路起着重要的作用。 靶向酪氨酸激酶的药物(TKI)诸如厄洛替尼和吉非替尼已经被证实一线和二线三线应用以及维持治疗均具有卓越的疗效。 与此同时, 由于TKI的应用非小细胞肺癌的2年和3年生存率正与日俱增。 随着TKI应用的,晚期非小细胞的治疗已经进入了一个个体化的时代。 表皮生长因子受体(EGFR)突变状态的识别是晚期非小细胞肺癌管理及治疗的基础。第一代及第二代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)在EGFR敏感突变的非小细胞肺癌患者都是标准一线治疗。并且,对于存在稀有突变的患者第二代EGFR-TKIs展示出了令人鼓舞的效果。EGFR的单克隆抗体疗法在鳞癌方面的有效性更显著。多种方法被研究用以克服获得性耐药。第三代EGFR-TKIs以及西妥昔单抗和阿法替尼的联合应用有助于对抗T790M突变。当EGFR-TKIs疗法失败时建议通过对原发灶或转移灶再活检取得的更细致的分子特征来指导进一步治疗。晚期非小细胞肺癌难获得肿瘤组织,通过应用游离DNA(cfDNA)来检测EGFR突变是方便可行的。更重要的是,血浆EGFR突变状态的动态改变有望成为监测肿瘤应答的一项生物学标记物,同时监测血浆EGFRT790M突变能够帮助优化新一代EGFR-TKIs的应用。 随着转化研究的进展,我们期待通过新的治疗方法将非小细胞肺癌从一个致命的疾病转变成慢性病。 转载来源于《医学论坛网》
由广东省人民医院肿瘤中心吴一龙教授领衔的研究团队发现,检测表皮生长因子受体(EGFR)突变丰度,可预测表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗非小细胞肺癌的疗效。相关研究论文7月25日在线发表于《临床肿瘤学杂志》(JClinOncol)。 研究者利用两种敏感度不同的检测方法——直接DNA测序法和突变特异性扩增技术对100例非小细胞肺癌患者进行EGFR突变检测。结果显示,EGFR突变量大的病人(51例),疗效较好(中位生存期为11.3个月),EGFR突变量小的病人(18例)疗效一般(中位生存期为6.9个月),两组差异非常明显。EGFR突变丰度高和低的病人,靶向药物治疗的效果均好于无突变者(31例,中位生存期为2.1个月)。 研究者称,目前,对肺癌病人,一般先检测有没有EGFR突变,如果有突变,就建议用靶向药物治疗。今后要对有EGFR突变的病人进一步分类,根据突变量的大小,决定是否用靶向药物,制定个性化治疗方案。 ■研究者说 主要研究者之一、广东省人民医院肿瘤中心肺三科主任周清教授在接受记者采访时说,此前医学界认为,符合女性、不吸烟、腺癌这3个因素的肺癌病人,使用吉非替尼或厄洛替尼这两种分子靶向药物治疗有效率可达60%。后有研究发现,基因突变才是关键因素,如果检测出有EGFR突变的肺癌病人,服用这两种分子靶向药物,治疗有效率可达70%~80%,很多晚期病人已经存活3~5年,最长7年。 吴一龙教授介绍,此前他们的研究已发现,与欧美等国家病人不同,中国晚期肺癌病人中30%都会出现EGFR突变的情况,据此使用靶向药物治疗,有效率可达70%以上,疗效是传统放化疗的3倍以上,晚期肺癌病人生存期可达到2年以上,传统治疗仅能维持10个月左右。 但为什么还有20%~30%的肺癌病人有基因突变,却用药无效或者短时间后就失效?于是,他们提出了表皮生长因子受体突变丰度可能与肺癌靶向药物疗效存在一定关系的假说,并巧妙地利用了现有的不同检测方法检测EGFR突变的敏感性不同的特点,设计了探讨EGFR基因突变丰度差异性的研究,最后得出明确的量效结论——EGFR突变丰度高的病人靶向药物疗效最好,低丰度的病人效果较差,没有突变的没有效果。这项研究在国际上首次提出靶向药物量效关系的概念,并对未来肺癌更有效、更精准的个性化治疗策略提出了新的研究方向。 转载源于《中国医学论坛报》
来源:中国医学论坛报此文章来源于www.cmt.com.cn 光动力治疗(PDT)是指通过静脉注射光敏剂,当肿瘤组织中有较高浓度光敏剂积聚时,用特定波长光源(激发光)对肿瘤组织进行照射,使之产生光化学反应,进而引起肿瘤细胞坏死、凋亡的治疗新方法。 PDT治疗肿瘤的原理 利用肿瘤细胞与正常细胞对光敏剂亲和力和代谢率的不同,当静脉注射的光敏剂进入体内一定时间后(通常为48小时),肿瘤细胞积聚的光敏剂浓度显著高于正常细胞,此时,通过内镜(胃镜、肠镜、支气管镜、鼻咽镜、膀胱镜、阴道镜等)导入治疗光纤,用波长630nm的激光对肿瘤组织予以照射。 光敏剂分子在吸收光子后,其能量状态发生改变,从稳定状态转为高能状态,并将能量传递给生物组织中的氧分子(三态氧,3O3),使其被激活形成单态氧(1O2)和超氧阴离子自由基(O2-),后两者对肿瘤细胞中多种生物大分子有很强的破坏作用,从而使肿瘤细胞发生坏死、凋亡,肿瘤组织微血管内皮受损并形成微血栓。 随着肿瘤组织的坏死,治疗局部出现炎症反应,中性粒细胞及巨噬细胞浸润,树突状细胞呈递抗原,CD8+T淋巴细胞和自然杀伤(NK)细胞等被激活,引起特异性抗肿瘤免疫反应。 PDT治疗肿瘤的发展 PDT在肿瘤治疗中的应用研究始于20世纪60年代。1993年,加拿大在全球率先批准PDT用于肿瘤治疗,随后,美国、欧盟诸国、日本、韩国也相继批准了该项技术的应用。 PDT技术在上世纪80年代引入我国。2003年,国家食品药品监督管理局(SFDA)批准PDT用于肿瘤的治疗。目前,由于光敏剂及激光治疗设备认证程序复杂等诸多原因,国内符合相关规定并能正常开展肿瘤PDT治疗的单位并不多见。 光敏剂的研发、激光设备和光导技术的进步是促进肿瘤PDT治疗日趋成熟的动力。 PDT的临床应用 目前,国内外内镜下PDT治疗主要应用于以下肿瘤。 食管癌莫吉什丝(Moghissi)等应用PDT治疗40例早期食管癌患者后,患者3、5年生存率分别为72.5%、53.8%。据国内外报道,PDT治疗对晚期食管癌梗阻症状的近期解除率及缓解率均超过95%,同时辅以食管支架治疗或与化疗、放疗协同治疗可达到良好的姑息治疗效果。 Barrett食管普拉萨德(Prasad)等对比了PDT治疗与手术治疗巴雷特(Barrett)食管的疗效。 结果显示,PDT治疗组(129例)平均随访59个月后,食管癌变发生率为6.2%。手术治疗组(70例)平均随访61个月后,食管癌变发生率为12.8%。但两组总生存期及无瘤生存期无显著差异。 支气管肺癌有研究显示,Barrett食管患者癌变率是一般人群的30~125倍。卡托(Kato)等应用PDT治疗95例早期支气管肺癌患者后,5年生存率达94.8%。 富鲁卡瓦(Furukawa)等纳入78例造成气道梗阻的中晚期支气管肺癌患者,应用PDT治疗1个月后结果显示,气道完全开放率为75%,配合气管支架可提高疗效。对于侵及隆突无法手术的病灶,先辅以PDT治疗可提高手术切除率。 胃癌早期胃癌也是PDT治疗的最佳适应证。三村(Mimura)等对144例早期胃癌患者进行PDT治疗,随访时间6个月至2年。结果显示,治愈率为60%~77.8%。作为晚期胃癌的姑息治疗手段,PDT可有效解除贲门癌或幽门癌引起的梗阻。 结直肠癌结肠癌患者容易术后并发穿孔,一般不主张采用PDT治疗,亦未见PDT治疗早期直肠癌的大型随访研究。据国外小型研究报道,PDT治疗早期直肠癌可达到完全治愈。国外有研究表示,对于晚期直肠癌患者,PDT治疗缓解疼痛、控制出血、解除梗阻的有效率为70%~85%,尤其可避免人工肛门手术。 笔者认为,早期直肠癌采用PDT联合放疗,晚期梗阻性直肠癌采用PDT联合或序贯化疗、生物治疗及放疗,其疗效值得期待。 膀胱癌沃尔瑟(Walther)等应用PDT治疗215例膀胱原位癌和126例乳头状癌患者,分别随访3~82、3~48个月后,原位癌和乳头状癌患者治愈率达到66%和54%。电切或强激光消融治疗后联合PDT治疗能明显降低乳头状癌术后复发率。PDT也可作为复发及难治性膀胱癌的姑息治疗手段。 宫颈癌室谷(Muroya)等应用PDT治疗17例子宫颈上皮瘤(包括轻、中、重度非典型增生)和39例宫颈原位癌患者,4个月后进行评估表明,治愈率分别达100%、95%。 口腔咽喉部癌口腔癌、鼻咽癌及喉癌采用PDT治疗的最大优势在于能最大限度地保护患者器官功能。比尔(Biel)等应用PDT治疗25例早期喉癌患者,平均随访27个月(最长65个月)后治愈率达到100%。对术后及放疗后复发的口腔咽喉部癌,PDT是一种很好的补救性治疗方法,与化疗及生物治疗联合可提高疗效。 PDT的优势 PDT作为一种微创治疗方法,其与手术、放疗和化疗三大治疗手段相比,具有以下几方面的优势。 1.PDT治疗时经人体自然管腔,由内镜导入治疗光纤,对肿瘤组织进行光照治疗,其是一种定位准确、创伤性小、安全性高的治疗方法,尤其适用于不愿手术或一般情况差、年老体弱、器官功能不全,不能耐受传统治疗方法的患者。 2.PDT治疗对癌变组织有高度选择性,只要把握好光照时机,很少对正常组织造成损伤,更不会对肝肾功能、造血系统、免疫系统等造成损害。其与化疗、放疗联合时亦不会产生叠加不良反应。 3.早期癌变局限于黏膜及黏膜下层,是PDT治疗的最佳适应证。随着光敏剂和激光技术的进步及PDT治疗技术的提高,PDT治疗部分脏器早期癌变的远期疗效可与手术相媲美,更优于化疗和放疗。 4.中晚期癌变常伴有梗阻、出血及疼痛等症状,PDT能有效缓解症状、改善生活质量、延长生存时间。 5.PDT与手术、放疗、化疗、生物治疗等相结合能显著提高疗效。 (北京大学深圳医院微创介入科 陈俊辉)
根据一项新的报道,在过去的几年中,随着酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)在肿瘤治疗中迅速而广泛的应用,严重的药物与药物之间的相互作用逐渐增多。为保障TKIs的安全使用,“每位患者的用药情况都需要评估”,来自荷兰代芬特尔医院的Frank G.A博士及其同事在今年7月份的《柳叶刀肿瘤学》杂志上发表的文章中如此评价。 该文章就TKIs与常规处方药、非处方药、草药之间目前已知的及疑似的相互作用进行了全面概述。迄今为止由美国食品和药物管理局及欧洲药品管理局批准的15种TKIs药物接受了评估,分别为阿西替尼(Inlyta,辉瑞),克唑替尼(Xalkori,辉瑞),达沙替尼(Sprycel,美国百时美施贵宝-大冢药业),厄洛替尼(特罗凯,Osi药业),吉非替尼(易瑞沙,阿斯利康),伊马替尼(格列卫,诺华),拉帕替尼(Tykerb,葛兰素史克),尼洛替尼(Tasigna,诺华),帕唑帕尼(Votrient,葛兰素史克),瑞戈非尼(Stivarga,拜耳),ruxolitinib (Jakafi,因赛特),索拉菲尼(多吉美,拜耳),舒尼替尼(索坦,辉瑞),凡德他尼(Caprelsa,阿斯利康),威罗菲尼(Zelboraf,罗氏)。 研究人员为指导肿瘤科医生、血液科医生及临床药剂师在处理日常临床实践中TKIs治疗过程中药物间的相互作用,提供了详细的建议。他们指出许多“临床相关”的药物与TKIs的相互作用已被发现,绝大多数涉及到药物生物利用度的改变,主要与抑酸药物带来的胃PH值改变、细胞色素P450同工酶引起的代谢以及QTc间期延长有关。 与抑酸药物之间的相互作用 抑酸药例如质子泵抑制剂,H2拮抗剂及制酸剂,都能使绝大多数TKIs的吸收情况大大改变。TKIs为弱碱性,在胃内以电离和非电离两种形式存在。抑酸药将使胃内PH从1升高到4,这会打破TKIs两种存在形式间的平衡,使难溶的非电离形式增多,结果就是可吸收药物减少,从而导致血药浓度的降低。 这种TKIs与制酸药物之间的相互作用,对克唑替尼、达沙替尼、厄洛替尼、拉帕替尼和帕唑帕尼特别重要。研究者指出,这些药物的联合使用可使口服TKIs吸收情况产生实质性的改变。因此研究者建议,如果可能的话应“避免这些TKIs与质子泵抑制剂、H2拮抗剂和制酸剂的联合使用,或者至少错开几个小时分别服用药物”。 抑酸药与其他TKIs间的相互作用则较少。研究者指出质子泵抑制剂、H2拮抗剂和制酸剂可与伊马替尼、阿西替尼、ruxolitinib、索拉菲尼、舒尼替尼、凡德他尼、威罗菲尼同时使用。然而他们单独指出尼洛替尼,建议可与质子泵抑制剂同时使用,但H2拮抗剂必须在尼洛替尼前10小时或尼洛替尼后2小时服用,而制酸剂则需在尼洛替尼前2小时或后2小时服用。他们还指出对于瑞戈非尼与抑酸药间可能的相互作用目前还没有明确的数据。 剂量调整的建议 研究接着强调了TKIs与药物间潜在的相互作用与经细胞色素P450同工酶代谢有关。尤其要注意几种药物,特别是CYP3A4抑制剂(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑)及CYP3A4诱导剂(例如利福平和恩杂鲁胺),他们对任何TKI的血药浓度均有很大的影响,索拉菲尼和凡德他尼除外。在许多情况下,这种相互作用的结果就是TKIs血药浓度的增加,随之而来的就是药物毒性的增加。我们需要采取的措施就是要么避免两种药物的同时使用,要么降低TKI的剂量。然而在其他一些情况下,相互作用的结果是导致TKI血药浓度的下降,那么则需增加TKI的剂量。 调整可以是增加或者减少50%药物剂量。研究者为每种TKI均提供了详细的建议。以下药物组合应避免同时使用:克唑替尼+酮康唑,吉非替尼+伊曲康唑,凡德他尼+利福平,瑞戈非尼+利福平,瑞戈非尼+酮康唑。 以下TKI与酮康唑同时使用时应降低TKI剂量:阿西替尼,达沙替尼,厄洛替尼,拉帕替尼,尼洛替尼,帕唑帕尼,ruxolitinib及舒尼替尼。以下TKI与利福平同时使用时应增加TKI剂量:阿西替尼,克唑替尼,达沙替尼,厄洛替尼,吉非替尼,伊马替尼,尼洛替尼,ruxolitinib及舒尼替尼。卡马西平+拉帕替尼,卡马西平+帕唑帕尼,苯妥英钠+帕唑帕尼,这三种用药方案时应降低TKI剂量。研究者指出以下联合用药可“安全使用”:索拉菲尼+利福平,索拉菲尼+酮康唑,凡德他尼+伊曲康唑。 其他能影响细胞色素P450体系的还有西柚,它可作为CYP3A4抑制剂。西柚已证实可增加11%的舒尼替尼曲线下面积(表示较高的血药浓度)(Cancer Chemother Pharmacol. 2011;67:695-703),增加29%的尼洛替尼曲线下面积(J Clin Pharmacol. 2010;50:188-194)。因此建议服用舒尼替尼和尼洛替尼时避免服用西柚汁,且不要与其他TKIs同时服用。 研究者强调了当外排转运P-糖蛋白参与时,潜在的相互作用在药物吸收过程中就会发生。一些TKIs(例如帕唑帕尼、拉帕替尼和吉非替尼)是P-糖蛋白抑制剂,因此可以增加其他作为P-糖蛋白底物的药物(例如地高辛,伊立替康和紫杉醇)的生物利用度。另外,建议当抑制P-糖蛋白的TKIs与治疗窗较窄的P-糖蛋白底物(例如地高辛,环孢素和他克莫司)联合使用时,应该进行广泛的治疗药物检测。 罕见却可能致命的相互作用 一种罕见但却能致命的相互作用就是QTc间期延长和随后而来的尖端扭转性室速。已证实可引起QTc间期延长的TKIs有克唑替尼,吉非替尼,拉帕替尼,尼洛替尼,帕唑帕尼,索拉菲尼,舒尼替尼,凡德他尼及威罗菲尼。 研究人员表示,临床肿瘤学家需要“更好地了解”当延长QTc间期的药物与TKIs同时使用时的风险,药剂师则需定期检查这些QTc间期延长药物和CYP3A4抑制剂的伴随使用情况。他们指出,“特别需要注意的QTc间期延长药物有5HT3拮抗剂,抗生素,抗真菌药及非处方药(例如多潘立酮),因为这些药物常用于同时使用TKIs的患者。” “除非绝对必要”,延长QTc间期的TKIs和其他类似作用的药物“应避免同时使用,如果非得使用,应在联合使用开始前24~48小时及使用后1周做ECG。”研究者建议。 其他可能的相互作用 目前,已有TKIs与其他药物药效学相互作用的案例报道。例如,伊马替尼可通过引起体液潴留增加甲氨蝶呤的毒性,舒尼替尼和伊马替尼可通过干扰垂体水平上的甲状腺激素从而拮抗甲状腺素的治疗。此外,同时使用可影响胃肠道菌群的抗生素可能会干扰瑞戈非尼的肝肠循环,降低瑞戈非尼的吸收。 为了提高TKIs在肿瘤治疗中的安全性,对联合处方药、草药补充剂、生活中的食物和饮料(例如西柚汁),心血管风险因素和体格检查等因素进行全面评估是非常必要的。为此,肿瘤学家、血液学家、临床药师、家庭医生及心血管专家之间的密切合作是势在必行的。 研究者建议,“在疑似相互作用的情况下,如果没有药代动力学数据,医生和药师应权衡现有的证据,如果可能的话,用已知的药代动力学数据为个别患者推算,并且密切监视毒性反应”。(来源:《肿瘤瞭望》编辑部)